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¿Es el ácido ursólico la solución a la enfermedad crónica y al cáncer?

El acido ursólico es un compuesto triterpénico natural que se encuentra en varias frutas y verduras, entre ellas el romero, el tomillo, la piel de manzana o algunas bayas. Tiene una gran cantidad de efectos beneficiosos antiinflamatorios, antioxidantes, antidiabéticos, cardioprotectores, neuroprotectores y hepatoprotectores, así como antiapoptóticos, anticancerígenos y con efecto termogénico. Un grupo de científicos coreanos ha resumido en un reciente estudio todos los efectos beneficiosos y los posibles usos del ácido ursólico en la salud y en el tratamiento de enfermedades. Dra. Carmen Verdú.

Entre los principales efectos que se han comprobado se encuentra la mejora de la señalización de la insulina en los tejidos adiposos y la reducción de la expresión de marcadores de daño cardiaco en el fenómeno de isquemia-reperfusión, tanto en el corazón como en el cerebro, donde aumenta el nivel de antioxidantes, reduciendo la señalización apoptótica y reduciendo también los marcadores de oxidación en el hígado. Además, el uso del ácido ursólico aumenta los niveles de AMP en el músculo esquelético.

Su target principal es el factor nuclear kapa beta y el aumento de expresión de la enzima AMPK. Por ello puede ser utilizado en el tratamiento y prevención del cáncer, en obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, ictus, enfermedades hepáticas y pérdida de masa muscular (sarcopenia).

En el área del cáncer se han realizado estudios en cáncer de cuello, de útero, ovario, mama, páncreas, vejiga, colorrectal, hígado y cerebro y se ha visto que inhibe la vía Akt, promueve la autofagia y la apoptosis, estimula el sistema antioxidante endógeno y disminuye los niveles de ATP, lactato y enzimas glucolíticas como la hexoquinasa 2 y la piruvatokinasa en células cancerígenas.

El ácido ursólico es también un potente regulador de la vía AMPK que inhibe la glucólisis y el crecimiento tumoral in vivo. Induce señalización proapoptótica en líneas celulares de cáncer de hígado, como las líneas celulares HepG2, Hep3B, Huh7 y HA22T, y aumenta los niveles de caspasa3 y caspasa-8 y la fragmentación del ADN en células de cáncer de hígado. Además disminuye la actividad de la bomba Na/K/ATPasa y el potencial de membrana mitocondrial, por lo que actúa sobre la disfunción mitocondrial en estas células cancerosas.

Beneficios en diabetes y obesidad

En diabetes y obesidad, el ácido ursólico inhibe la actividad de la alfa amilasa pancreática y reduce el nivel de glucosa en sangre in vivo e in vitro. Ramírez et al. han evaluado los efectos del ácido ursólico sobre el peso corporal y la tolerancia a la glucosa en pacientes con síndrome metabólico que recibieron 150 mgr. al día antes del desayuno durante 12 semanas. En estos casos se observaron reducciones en el peso corporal, índice de masa corporal, circunferencia de la cintura y nivel de glucosa en sangre, lo que sugiere que mejora significativamente la sensibilidad a la insulina.

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Chu et al. también demostraron disminución del peso corporal, y aumento de beta oxidación de los ácidos grasos, con disminución de los ácidos grasos libres a través del desacoplamiento de las rutas dependiente de la proteína 3/AMPK. También se vio reducción de los niveles de triglicéridos y colesterol al aumentar la beta oxidación de los ácidos grasos y disminuir la síntesis de ácidos grasos en los hepatocitos, lo que sugiere una regulación positiva de la expresión del receptor alfa activador-proliferador de peroxisoma (PPAR-alfa). Igualmente disminuyó la concentración plasmática de leptina y aumentó la concentración de HDL, el tejido adiposo marrón y la termogénesis.

El mecanismo por el que este ácido realiza los efectos beneficiosos en la obesidad se debe a un aumento en la fosforilación de Akt y una mejor en la captación de la glucosa por parte del musculo esquelético. Este mismo mecanismo se ha observado en la diabetes, inhibiendo la resistencia a la insulina y regulando el transporte normal de la glucosa.

Aplicación en enfermedades cardiovasculares

Sobre la enfermedad cardiovascular, el uso de acido ursólico se asocia con una frecuencia cardiaca más baja, reducción de la peroxidación lipídica y de la hiperplasia neointimal e inhibición de los parámetros relacionados con la ateroesclerosis, disminuyendo los niveles de IL-6 y PCR, de manera dosis dependiente.

Sobre el sistema nervioso, disminuye el estrés oxidativo y la excitotoxicidad, ejerciendo un papel protector en diversas enfermedades cerebrales inducidas por estos mecanismos. Disminuye los niveles de radicales libres y aumenta los niveles de antioxidantes endógenos. Además, suprime la señalización apoptótica, reduce la expresión de caspasa 3 y 9, reduce la fragmentación del ADN y ejerce efectos antiinflamatorios en el cerebro.

Por otro lado Huang et al. han informado de que el ácido ursólico inhibe la actividad de la metaloproteinasa-9, que es una posible causa de cáncer en las células del glioma. También aumenta los niveles de PPAR gamma que es un agente neuroprotector eficaz, sobre todo en el fenómeno de isquemia-reperfusión.

A nivel del hígado se han comprobado efectos beneficiosos en la esteatosis grasa no alcohólica, disminuyendo la síntesis de triglicéridos a nivel hepático, inhibiendo la acetil CoA carboxilasa y la sintasa de ácidos grasos y regulando positivamente la expresión de ARNm de factores relacionados con la oxidación de ácidos grasos como la carnitina palmitoiltansferasa-1 y la acil-CoA oxidasa. También activó PPAR-alfa, disminuyó los marcadores inflamatorios, como TNF-alfa, IL-6 y los marcadores de estrés oxidativo.

El ácido ursólico es un agente protector frente a la fibrosis hepática e induce la apoptosis de células de carcinoma hepatocelular HepG2 a través de AMPK y la ruta de glucógeno sintasa quinasa-3 beta (GSK-3 beta). También actúa sobre la vía p38-MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno) mediante la activación de la expresión génica de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina IGFBP1. Además, su uso aumentó la expresión de FOXO3a. Estas dos vías IGFBP1 y FOXO3a pueden ser potencialmente intervenciones terapéuticas en el tratamiento del carcinoma hepatocelular.

Los efectos sobre la sarcopenia inducida por el envejecimiento, son la síntesis muscular y el aumento de fuerza, suprimiendo los factores de atrofia, a través de la inhibición de diversas vías de señalización relacionadas con la atrofia muscular MuRF-1 y atrogin-1. Además regula positivamente la vía de señalización Akt/mTOR, con lo que mejora la fuerza muscular de forma dosis dependiente.

También mejora la capacidad de ejercicio a través del aumento de la expresión de la sirtuina-1 y del PGC-1 alfa en los músculos esqueléticos, mejorando el rendimiento físico de manera dosis dependiente, disminuyendo los parámetros relacionados con la fatiga como la LDH, la GOT, GPT, la fosfatasa alcalina y la creatinina, estimulando la biogénesis mitocondrial. Sin embargo, este último efecto ha sido desmentido por dos estudios recientes, en los que argumentan que el acido ursólico no tiene ningún efecto sobre la capacidad de ejercicio.

 

Artículo original: Ursolic acid in health and disease

Referencias:
Dae Yun Seo,1 Sung Ryul Lee,1,2 Jun-Won Heo,3 Mi-Hyun No,3 Byoung Doo Rhee,1 Kyung Soo Ko,1 Hyo-Bum Kwak, 3 and Jin Han 1,4
Korean J Physiol Pharmacol. 2018 May; 22(3): 235–248.
Published online 2018 Apr 25. doi: 10.4196/kjpp.2018.22.3.235
PMID: 29719446

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